美国Fulcrum公司6月24日对外发布，其用于治疗面肩肱型肌营养不良症的实验疗法losmapimod药物在其ReDUX4临床试验结果：在统计学上功能改善并减少了肌肉的脂肪浸润。

ReDUX4是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期临床试验，共有80名参与者。该试验在国际多个地点进行，旨在调查每天两次服用15毫克片剂的losmapimod药物的有效性和安全性。Fulcrum 表示，根据目前的试验结果数据，Fulcrum公司“计划在2021年下半年与包括美国食品和药物管理局 (FDA) 在内的卫生当局会面，以确定针对FSHD疾病的losmapimod药物监管路径。”

ReDUX4临床试验研究了患者生理和功能的各种指标，包括肌肉活检、磁共振成像 (MRI)、肌肉力量和功能以及患者问卷。其中一些衡量工具包括通过肌肉活检以寻找由DUX4（FSHD致病基因）激活的基因、全身MRI、可达工作区 (RWS) 和FSHD患者站立-行走的所用时间(FSHD-TUG），这几项都是为准备这次试验而全新开发的测量工具。新冠肺炎的大流行迫使Fulcrum公司将其ReDUX4临床试验从24 周延长至48周，其目的是能让研究人员收集更多数据，从而更清楚地展示这些积极的结果。

其他药物研发公司对Fulcrum的数据非常感兴趣，因为这些FSHD患者指标数据表明哪些结果指标对未来的FSHD药物临床试验最有效。他们还将帮助试验研究人员对证明未来候选药物的效果所需的患者数量和试验持续时间进行建模。

Fulcrum公司表示对整个FSHD社区对将我们带到这一里程碑的患者、护理人员、研究人员、临床医生、资助者和倡导团体深表感谢。

具体ReDUX4临床试验数据：

主要终点：DUX4 驱动的基因表达

未达到主要终点，即第16周或第36周受影响骨骼肌中DUX4驱动基因表达的基线变。DUX4驱动的基因表达的减少被列为实验性生物标志物终点，因为Fulcrum公司认为这将与FSHD患者的下游临床改善相关。

在临床前体内和体外实验中，Losmapimod药物降低了 DUX4 驱动的基因表达。ReDUX4 是第一个测试是否可以评估FSHD患者肌内 DUX4 驱动基因表达变化的介入性临床试验。FSHD 是一种高度异质性的疾病，每个患者肌肉中的 DUX4 表达是异质和随机的。在使用losmapimod药物治疗组中，第16周或第36周的重复肌肉针活检未证明DUX4活性存在差异，包括通过表达 DUX4 的四分位数进行的预设亚组分析。检测DUX4驱动的基因表达变化的能力被安慰剂组和losmapimod药物组在基线和重复活检时的活检显着差异所混淆。Fulcrum公司认为差异性的原因包括DUX4表达的随机性，其中活检样本显示动态表达状态（超过 1,000 倍差异）、DUX4 阳性肌核的存在仅为（~1/1000），以及多个临床试验地点的穿刺活检程序相对不精确。

虽然未观察到 DUX4 驱动基因表达的分子生物标志物减少，但公司认为，在临床试验中观察到的肌肉健康、功能和患者益处与DUX4驱动基因表达的减少有关。

肌肉脂肪浸润 (MFI)

肌肉脂肪浸润是瘦肌肉组织中弥漫性脂肪浸润的量度，其与FSHD的疾病严重程度相关。ReDUX4 试验的参与者接受了定量全身肌肉骨骼磁共振成像 (WB-MSK-MRI) 的评估，该成像提供了骨骼肌肉组织的整体评估，能够对FSHD中骨骼肌的脂肪替代进行体积测量。先前的临床试验表明，在包括FSHD在内的许多神经肌肉疾病中，肌肉脂肪替代量与肌肉功能相关。此外，脂肪含量的变化与功能的变化相关。综上所述，ReDUX4试验数据证明这种MRI技术具有足够的灵敏度来检测 FSHD 相关的疾病进展。

可达工作区 (RWS)

RWS是对上肢运动和功能范围的测量。先前的研究表明，RWS 与患者独立进行日常生活活动的能力的变化相关。根据已发表的结果，可达工作空间是衡量残疾的重要指标。这种疾病往往从上身向下发展，肩部活动能力丧失会导致活动能力丧失。与安慰剂相比，在手腕上使用500克重物时，losmapimod组的参与者的可及表面积比基线提高了 1.5%。48周后，安慰剂组的参与者能够使用RWS测量的总表面积减少2%到4%（有和没有 500 克的重量）。

患者总体印象变化 (PGIC)

PGIC 是一种衡量患者感觉和功能变化的自我报告方法，表明参与者能够在 48 周的治疗后认识到改善。与安慰剂相比，更多的losmapimod 组参与者在 48 周时报告了改善。与接受安慰剂治疗的参与者相比，随着时间的推移，losmapimod 参与者报告的改善要多四倍。重要的是，与安慰剂相比，较少的losmapimod参与者报告恶化，并且与超过 13% 的安慰剂参与者相比，没有losmapimod参与者报告“更糟”，后者报告他们的疾病“变得更糟”。

其他次要和探索性终点、药代动力学和靶点参与

测量疾病进展和功能的其他次要和探索性终点表明 losmapimod和安慰剂在第 48 周之间存在差异。在分析中，测量肌肉力量的测力法表明，losmapimod组的参与者表现出非统计显着的进展缓慢趋势，与安慰剂相比，双侧肩外展肌和踝背屈肌的强度显着改善（12-27%），这两个肌肉群在FSHD中尤其受到影响。包括 RWS和TUG在内的功能量表显示肢体功能的改善与测力结果一致。最近设计的两个量表（FSHD-TUG和FSHD健康指数）未显示任一组相对于基线的变化或 losmapimod和安慰剂组之间的差异，表明这些测试对48周时间段内的变化不敏感。在48周内，运动功能测量也没有显示任何组的变化或组之间的差异。在48周时losmapimod组和安慰剂组之间的肌肉脂肪分数或瘦肌肉体积没有差异。Fulcrum公司相信，随着用药时间的推移，可能会观察到这些数据在统计上的显着差异。额外的MRI数据将在国际FSHD研究大会{IRC会议}期间提交。Fulcrum 将继续分析每个终点的数据，以确定它们在未来试验中的可行性。血液浓度和肌肉中的靶点参与与先前的研究一致，并且在临床疗效的预期范围内。

总体安全性和耐受性

安全性和耐受性数据与先前报告的结果一致，没有报告与药物相关的严重不良事件。Losmapimod总体耐受性良好，大多数治疗中出现的不良事件被研究者认为不太可能与研究药物相关或不相关。losmapimod组的两名参与者报告了三起严重的不良事件（术后伤口感染、酒精中毒和企图自杀），每一次都被评估为与losmapimod无关。没有因不良事件而死亡或停药。Losmapimod现在已经在包括FSHD在内的多种适应症的临床试验中对超过 3,600 名受试者进行了评估。

第二期临床试验ReDUX4试验总结以及对未来FSHD试验意义：

主要终点—DUX4 驱动的基因表达的变化—是阴性的。这个结果意味着该药物临床试验失败吗？其实并不然，先不要失望，先了解一下背景：预期计划时，在肌肉活检中分析肌肉组织在实验室中相对比较顺利，但在实际试验中，检测DUX4表达是具有挑战性的，因为DUX4的表达不可预测，并且仅在千分之一的肌肉核中表达，这对生物标志物的检测是非常有难度的。Fulcrum公司首席医疗官Christopher Morabito医学博士说：“我们非常有信心这种药物会对DUX4产生影响，但由于DUX4表达是随机且不均匀分布的，因此无法检测到DUX4驱动的基因表达。” 未能达到主要终点并不意味着该药物没有降低DUX4的表达，只是目前所使用的方法不够完善，无法准确及时的检测。

次要终点包括在试验中，以收集关于losmapimod是否可能显示出一些具有临床意义的益处的初步数据——这是FDA最终希望看到的，这也正是这些次要终点数据显示出显着的变化。重要的是，正如这些ReDUX4数据表明的那样，减缓或停止进展是患者的最高优先事项。

从FDA最近加速批准Biogen公司的Aduhelm药物治疗阿尔茨海默病例子来分析对比，我们认为losmapimod药物也有充分的理由获得加速批准。尽管缺乏任何功能改善，但 Aduhelm的批准是基于脑淀粉样蛋白（这是一种有争议的 AD 生物标志物的变化。相比之下，关于DUX4在FSHD 中的核心作用以及losmapimod药物降低 DUX4 表达的能力，科学界已达成强烈共识，Fulcrum公司的losmapimod药物能够为患者显示出有意义的益处。正如上面提到的，有意义的效果才是FDA 是否批准药物的黄金标准。

如果losmapimod药物获得加速批准以便该药物可以上市，FDA可能仍需要进行上市后的临床试验，以收集有关该药物临床意义益处的更可靠数据。该试验不太可能需要收集患者肌肉活检数据，因为3期试验中的生物标志物数据不会对监管机构产生影响。

第二期临床试验ReDUX4试验对FSHD患者的意义：

在患者能够获得 losmapimod药物之前，仍有许多障碍需要克服。Fulcrum 需要与监管机构会面并确定其未来的计划。美国食品药品监督管理局FDA（以及欧洲的 药品管理局EMA）需要审查数据，并在允许losmapimod药物进入市场之前就是否授予加速批准或需要额外的临床试验做出决定。好消息是losmapimod药物目前已获得快速通道指定。

Fulcrum公司还表示，公司正在评估所有人群，包括被排除在ReDUX4试验标准之外的FSHD患者儿童和患者个人。Fulcrum公司高级医学博士Michelle Mellion 表示：“我们会与监管机构合作寻找最佳途径，尽快将losmapimod药物提供给患者。"

ReDUX4临床试验研究项目首席研究员、罗切斯特大学医学中心神经病学教授Rabi Tawil说:“这些结果提供了强有力的支持，虽然检测和测量DUX4 存在挑战，但是对使用losmapimod药物治疗在FSHD疾病进展的相关测量中具有有意义的临床益处，并且在保留肌肉功能和患者生活质量方面提供有意义的改善的潜力充满信心。”

关于面肩肱型肌营养不良症{FSHD}

FSHD是一种严重的、罕见的、进行性和致残的疾病，目前尚无批准的治疗方法。FSHD的特点是肌肉萎缩和脂肪浸润，最初影响面部运动，最终影响手臂、躯干和腿部。疾病进展导致残疾累积，许多患者最终变得依赖于使用轮椅进行日常活动。对患者的影响包括进行日常生活活动的能力下降、保持生活独立性以及丧失功能或工作能力。

FSHD是由DUX4在骨骼肌中的错误表达引起的，导致存在对肌肉组织有毒的 DUX4蛋白。通常，DUX4驱动的基因表达仅限于早期胚胎发育，之后DUX4基因被沉默。在 FSHD 患者中，DUX4 基因由于基因突变而“开启”。结果是肌肉死亡并被脂肪替代，导致骨骼肌无力和进行性残疾。FSHD是最常见的肌营养不良症之一，目前尚无批准的疗法，仅在美国，估计患者人数为16,000至38,000。

关于Losmapimod药物

Losmapimod是一种选择性 p38α/β 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂，在 Fulcrum公司发现 p38α/β 抑制剂在降低 DUX4 表达中的作用以及对已知化合物的广泛审查后，Fulcrum Therapeutics 独家从GSK获得许可. 利用其专有产品引擎 FulcrumSeek，Fulcrum公司发现抑制 p38α/β会降低FSHD患者肌肉细胞中 DUX4基因的表达。尽管之前从未在肌营养不良症中探索过losmapimod，但它已在超过3,600 名受试者的多个其他适应症的临床试验中进行了评估，包括几项2 期试验和一项3期试验。在任何这些试验中，都没有安全信号归因于losmapimod。Losmapimod药物已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 快速通道指定和孤儿药指定，用于FSHD疾病临床试验。

关于Fulcrum公司

Fulcrum Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于改善高未满足医疗需求领域中遗传定义的罕见疾病患者的生活。Fulcrum公司的专有产品引擎 FulcrumSeek 确定了可以调节基因表达的药物靶点，以治疗已知的基因错误表达的根本原因。该公司已将losmapimod推进到治疗面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 的2期临床开发。Fulcrum还将FTX-6058，一种旨在增加胎儿血红蛋白表达的小分子，用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血，已经进入1期临床开发。