Toshifumi Yokota博士，加拿大阿尔伯塔大学

根据6月29日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项新研究，研究人员为面肩肱型肌营养不良症{FSHD}设计了一种潜在的新疗法。

https://www.pnas.org/content/early/2020/06/24/1909649117

阿尔伯塔大学医学遗传学教授Toshifumi Yokota领导了一支来自加拿大和美国的研究小组，负责创建和测试合成的类DNA分子，这些分子会干扰有毒蛋白质DUX4的产生，DUX4破坏患有面肩肱型肌营养不良症{FSHD}患者的肌肉细胞。

FSHD发生在8,000人中的1人中，并导致面部，肩膀和四肢的肌肉进行性萎缩和无力。发病通常在青少年或成年早期。FSHD疾病严重程度不同，一些病人有严重症状如呼吸困难；一部分患者需要使用轮椅，所有患者都面临着残疾的问题。

Yokota博士说：“目前尚无治疗FSHD的方法，”他致力于寻找各种形式的肌营养不良症的治疗方法。这个研究项目显示了这种新型疗法的潜力，并在寻找治疗候选者方面取得了进展。”

肌肉营养不良有数十种，几乎都涉及导致肌无力和不同基因突变。FSHD是肌肉营养不良的第三种最常见形式，它使患者产生DUX4蛋白，该蛋白会损害肌肉细胞并导致细胞死亡。

Yokota博士说：“我们的目标是减少DUX4的产生，使患者肌肉细胞得以存活。”

他的团队设计了治疗分子，他的团队设计了这种治疗分子，技术上称为锁核酸（LNA）gapmer反义寡核苷酸（AOs），简称gapmers。它们靶向针对导致DUX4产生的基因的位置。

研究人员在实验室和小鼠的患者来源的细胞中测试了这种治疗方法。

Yokota博士说：“我们使用了非常低的浓度处理办法，它使DUX4的产量下降了99％以上，因此这是非常有效的。”

研究人员发现，治疗后，肌肉细胞更大，功能更强。

Yokota博士指出，gapmer治疗已被开发用于遗传性高胆固醇症，亨廷顿舞蹈病甚至某些癌症等疾病。尚未批准用于肌营养不良的肌肉疾病。

研究小组的下一步工作包括测试更好的给药方法，研究安全性和副作用以及确定药物的益处持续时间。研究人员已经申请了专利，并正在寻找制药公司的合作伙伴进行人体试验。

Yokota博士说：“我们还没有准备好开始临床试验，但这是迈向未来药物开发的重要的第一步。”

这项研究由Garrett Cumming 之友研究基金会、FSHD协会、加拿大肌营养不良症协会、Stollery儿童医院基金会通过妇女和儿童健康研究所、FSH研究之友、FSHD全球研究基金会、HM Toupin神经科学研究基金会，加拿大卫生研究院、加拿大创新基金会和阿尔伯塔省政府。

关于Toshifumi Yokota博士

Garrett Cumming研究之友 &加拿大肌肉萎缩症HM Toupin神经科学专项研究主席。

Toshifumi Yokota出生于日本盛冈，在日本的许多城市长大，包括千叶，津市，横滨和东京。在日本东京大学的Shin'ichi Takeda博士的指导下获得博士学位，在那里他研究了肌肉再生的调控。在攻读博士学位之后，他移居到英国伦敦帝国理工学院（ICL）进行博士后培训，并与Terence Partridge博士一起工作。正是在这个阶段，他对基于反义寡核苷酸的疗法非常有研究兴趣，这是一种创新的治疗方法，使用短的类DNA分子来治疗肌营养不良症。他的研究使viltolarsen疗法的开发，该反义寡核苷酸药物可治疗Duchenne肌营养不良症，该药物于2020年在日本获得批准，目前正在接受FDA的审查。

Yokota博士目前是阿尔伯塔大学医学遗传学系的教授，自2011年以来一直担任加拿大GarrettCumming研究与肌肉萎缩症之友 &HM Toupin神经科学专项研究主席。他的研究目标是发现，优化并翻译针对神经系统疾病和肌肉骨骼疾病的新疗法。具体来说，他的研究旨在开发并应用新方法以精确的方式纠正基因突变。技术的示例包括基因组编辑和合成反义寡核苷酸。这些新方法适用于基因突变的校正，新疾病模型，药物发现以及解决根本的生物学问题。他编辑了两本有关反义介导的外显子跳过/包含和RNase H诱导寡核苷酸的研究协议书，称为gapmers (Exon skipping and inclusion therapies. Methods. Mol. Biol., 2018; Gapmers. Methods. Mol. Biol., 2020. Springer-Nature).

关于反义LNA-gapmers抑制DUX4的研究项目

本项目研究人员包括：

加拿大阿尔伯大学医学遗传学：Toshifumi Yokota， Quynh Nguyen， Yusuke Echigoya ， Rika Maruyama，Kenji Rowel Q Lim

美国儿童国家卫生系统遗传医学研究中心：Yi-Wen Chen， Aiping Zhang

美国内华达大学里诺医学院药理学系：Takako Jones，Peter Jones

美国乔治华盛顿大学集成系统生物学系：Hunain Khawaja ， Sreetama Sen Chandra

研究项目介绍：

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）以进行性肌无力和萎缩为特征的一种遗传性神经肌肉疾病，与DUX4在肌肉中的异常表达有关。FSHD发病时间不确定，婴儿型有更严重的疾病症状。FSHD目前尚无治疗方法。DUX4的全长形式在非胚胎组织中具有细胞毒性。本研究项目，我们设计了锁核酸（LNA）gapmer反义寡核苷酸（AOs）来敲除永生化FSHD成肌细胞和FLExDUX4 FSHD小鼠模型中的DUX4。我们采用一种能够可靠评估LNA-gapmers在体外对内源性DUX4信使RNA的敲除效率的筛选方法，证明了几种设计的LNA-gapmers选择性和有效地降低DUX4的表达，几乎完全敲除。我们还发现了AOs在体外对肌肉融合和结构的潜在功能益处。最后，我们的研究表明，在体内局部治疗后，LNA gapmers被激活并诱导DUX4的有效沉默。在这里开发的LNA gapmers将有助于促进FSHD疗法的发展。